肝豆状核变性临床表现

本文作者:中国肝豆状核变性诊疗网

HLD患者由于铜在体内广泛沉积,因此临床表现复杂多变,极易误诊。本病绝大多数以儿童期或青少年期起病,发病年龄在5-35岁。然而,近年随着诊断水平的不断提高,5岁的HLD患儿越来越多,甚至少数在2岁时就出现非典型HLD的临床表现,亦有 3岁患儿肝硬化及 5岁患儿

  HLD患者由于铜在体内广泛沉积,因此临床表现复杂多变,极易误诊。本病绝大多数以儿童期或青少年期起病,发病年龄在5-35岁。然而,近年随着诊断水平的不断提高,<5岁的HLD患儿越来越多,甚至少数在2岁时就出现非典型HLD的临床表现,亦有 3岁患儿肝硬化及 5岁患儿急性肝功能衰竭的报道,也有70多岁诊断 HLD的患者。以肝脏症状起病者平均约年龄11岁,以神经症状起病者约平均19岁,少数可迟至成年期。绝大多数患者先出现肝脏症状,部分患者先出现神经症状,也有少数患者首发症状为急性溶血性贫血、皮下出血、鼻衄、肾功能损害及精神症状等。起病缓慢,少数由于外伤、感染等原因呈急性发病,最终都会出现肝脏及神经损害症状。
1.神经受损症状  HLD患者的神经症状一般出现在有肝病表现之后。
  (1)震颤是常见首发症状,自一侧手部开始,先为细小震颤,逐渐变为粗大震颤,安静时减轻、随意运动时加重、睡眠时消失。可呈静止性、意向性或姿势性震颤,往往几种震颤形式合并出现,随病情进展震颤可涉及头部、四肢及下颌等;
  (2)构音障碍亦较常见,表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑,缓慢或断续,严重时发不出声来,是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致;流涎及吞咽困难也很常见,是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致;
  (3)肌张力障碍:累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口面部不自主运动等,累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等,步态异常表现起步困难、步履僵硬、拖曳而行,严重者类似帕金森病慌张步态及肢体舞蹈样动作、手足徐动、扭转痉挛等表现;
(4)可见小脑损害导致共济失调及语言障碍,锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等,下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压等;
(5)癫痫发作 可出现不同类型癫痫发作,但较少见。
  3.眼部损害 由于铜在角膜后弹力层沉积,大部分患者可见K-F角膜环(Kayser-Fleischercorneal ring) , K-F环位于角膜与巩膜交界处,在角膜内表面呈绿褐色或金褐色,宽约1.3mm。绝大多数见于双眼,个别见于单眼,神经系统受累病人均可出现,较明显的K-F环肉眼即可见,有时需通过裂隙灯才可检出。但角膜 K-F环并不是HLD患者所特有,慢性胆汁淤积性肝病及新生儿胆汁淤积也可出现角膜 K-F环,但这些疾病很容易从临床表现上与HLD相鉴别。大量临床病例证实,以肝脏病变为主要表现的HLD者中仅有44%~62%出现角膜 K- F环,而HLD患儿通常不存在角膜K-F环,有神经精神症状的 WD患者绝大多数可检测到角膜 K-F环,但也有约5%患者没有。其他眼科表现如色素沉积在晶状体囊壁时可出现向日葵样白内障,少数患者出现晶状体浑浊、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。
4.精神症状  大多数HLD患者具有性格改变,如自制力减退、情绪不稳、易激动、进行性智力减退、思维迟钝、学习成绩退步、记忆力减退、注意力不集中等,情感失常相当多见,患者常无故哭笑、不安、易激动或骚动,对周围环境缺乏兴趣、表情痴愚和淡漠等,重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等,可引起伤人自伤行为。若不及时治疗,晚期可发展成严重痴呆,出现幻觉等器质性精神病症状。少数患者以精神症状为首发症状,易被误诊为精神分裂症。
5.肝脏症状 肝脏是本病首先受累部位,因此以肝病为初起发病者年龄往往较小。约80%的患者发生肝脏症状,多表现非特异性慢性肝病综合征,如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等。10%~30%的患者发生慢性活动性肝炎,少数表现无症状性肝脾肿大,或仅转氨酶持续升高无任何肝脏症状。肝脏损害可使体内激素代谢异常,导致内分泌紊乱,青春期延迟,女性月经不调、闭经或流产史,男性出现乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭起病,可能由于肝细胞内铜向溶酶体转移过快,引起溶酶体损害,导致肝细胞大量坏死。具体临床表现如下:
   (1)通常约5-10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和而致急性肝功能衰竭,即腹型肝豆状核变性。临床表现为,全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸,病情迅速恶化,多于一周至一月左右死亡。
  (2)约半数患者在5-10岁内,出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水,不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时,肝脏可轻度肿大或不能扪及,肝功能轻度损害或正常范围,但彩超检查已有不同程度损害。 
  (3)少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水,酷似肝硬化的表现。经数月至数年,消化道症状迁延不愈或日益加重,而渐渐出现震颤、言语不清,肌张力障碍等神经症状.神经症状一旦出现,肝症状迅速恶化,多于几周至2-3月内并发肝性脑病。
(4)部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大,并引致贫血、白细胞及/或血小板减少等脾功能亢进征象,一般在脾切除或/及门脉分流术后不久,出现神经症状并迅速恶化,常于短期内死亡;少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。 
(5)肝症状发生于其他症状后 
 ①先出现神经症状,长期误诊或未进行规律驱铜治疗,神经症状迁延达晚期,渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。
②以神经症状获得正确诊断,体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。
  6.肾脏损害 多项研究已证实过量铜离子在近端肾小管及肾小球沉积,造成肾小管重吸收障碍,出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、尿酸尿、高钙尿及蛋白尿等,少数患者可发生肾小管性酸中毒,伴发肾衰竭。并可产生骨质疏松、骨及软骨变性等。
  7.血液系统损害 极少数患者以急性溶血性贫血起病,大量铜从坏死肝细胞中释放入血液,多见于青少年,大多数为致命性。部分患者因脾功能亢进导致全血细胞减少,出现鼻衄、牙龈出血及皮下出血等。
  8.大部分患者有皮肤色素沉着,面部及双小腿伸侧明显。可出现眼调节功能减弱、集合能力及暗适应功能下降,发生心律失常等。